前列腺癌是全球发病率排名第二的恶性肿瘤，国内前列腺癌的发病也呈现逐年升高的趋势。近年来多个新型抗雄激素药物在国内上市，为国内患者带来更好的治疗选择。由于前列腺癌自身疾病的发展特点，治疗的前移能够为患者带来更好的预后，因此对于前列腺癌不同阶段的诊断与治疗变得尤为关键。近期【肿瘤资讯】有幸邀请到北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科的盛锡楠教授和四川大学华西医院泌尿外科的曾浩教授，从内外科不同视角介绍国内前列腺癌新型内分泌治疗的应用现状，并且着重探讨了新型抗雄药物阿帕他胺在国内上市后对于临床诊疗思路的影响。
盛锡楠
主任医师，副教授，硕士研究生导师
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任
曾浩
教授，博士研究生导师
四川大学华西医院泌尿外科
专家观点荟萃
内科视角——盛锡楠教授：国内前列腺癌发病率逐年升高，基于前列腺癌疾病发生发展的特点，当患者进入疾病终末期——mCRPC阶段，治疗预后更差。新型抗雄药物的不断发展，临床医生逐渐认识到，将治疗前移至NM-CRPC或mHSPC阶段，延长患者进入mCRPC阶段的时间能够为患者带来更长的生存获益。SPARTAN研究证实，阿帕他胺可显著延长NM-CRPC患者的MFS，显著推迟转移超过2年时间，并最终转化为OS的获益，因而得到各大权威指南推荐。当前在国内，临床医生需要加强对NM-CRPC的认识，在疾病诊断上下功夫。
外科视角——曾浩教授：在前列腺癌不同疾病阶段应用好不同的抗雄药物，能够实现对肿瘤更好的控制，同时治疗前移能够为患者带来更多获益。阿帕他胺作为新一代抗雄药物，能够通过3条途径来抑制AR信号通路，实现更好的抗雄治疗效果。目前阿帕他胺已经在国内获批用于治疗有高危转移风险的NM-CRPC成年患者，如何比较准确的拿捏好NM-CRPC的诊断标准，是临床医生需要在实践过程中去慢慢摸索和解决的问题。当前有必要进行积极的宣传，让医生和患者去认识和识别NM-CRPC，通过积极治疗改善癌患者的预后。
前列腺癌具体自身疾病发展特点，治疗前移为患者带来更好预后
盛锡楠教授：前列腺癌是全球发病率排名第二的恶性肿瘤，目前国内前列腺癌的发病率也在快速上升，并且呈现逐年升高的趋势，尤其是在北上广等大型城市。同其他瘤种一样，前列腺癌也具有从局限期到局部进展，再到远处转移这样的发生发展特点。在治疗上，大部分早期患者能够接受手术从而得到根治，但仍然至少有30%以上的患者后续会出现疾病进展，并且疾病进展首先表现为前列腺特异性抗原（PSA）的升高，而非其他脏器的转移，这也是前列腺癌疾病发展的自身特点。
前列腺癌属于激素依赖型肿瘤，雄激素剥夺治疗一直是前列腺癌非常重要的治疗手段。尽管大部分患者接受雄激素剥夺治疗后能够有效降低PSA，疾病得到控制，但随着时间推移，几乎所有患者PSA可能再次出现复发，进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。在进入去势抵抗阶段后，对于未出现实质性远处转移的前列腺癌，临床上定义为非转移性去势抵抗性前列腺癌（non-metastatic castration-resistant prostate cancer，NM-CRPC），而对于已经出现远处转移的患者，则被定义为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
临床上mCRPC患者的预后更差，预估的总生存时间在2年左右，尽可能延缓患者进入mCRPC阶段是临床的迫切需求，其中推迟NM-CRPC患者转移的发生是非常重要的一环，只要NM-CRPC阶段延长的越长，患者的总生存时间越长。过往对于NM-CRPC患者，临床上主要采取的观察等待，由于未接受治疗，患者容易出现焦虑，尽可能延缓患者转移的发生，从而延长总生存期是临床亟待解决的问题。近年来阿帕他胺等新型抗雄药物的出现，使NM-CRPC患者的预后得到改善，同时也让临床医生认识到，治疗的前移能够让患者获益更大。当前，前列腺癌整体的药物治疗都体现了治疗前移的趋势，只有让疾病更缓慢、更晚地进展为mCRPC，患者的预后才能得到提高，因此对于NM-CRPC，临床医生和患者应该引起足够的重视。
多个新型抗雄药物国内上市，为不同阶段前列腺癌患者带来更好治疗效果
曾浩教授：近年来有多个新型抗雄激素药物通过临床试验成功获批上市，成为转移性前列腺癌的标准治疗。同时目前抗雄药物的应用逐渐前移，从mCRPC阶段，前移至转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），以及NM-CRPC阶段。目前新型抗雄药物主要包括阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺，国外还有darolutamide。
前列腺癌作为雄激素依赖型肿瘤，抗雄治疗一直是前列腺癌主要的治疗手段。当前，在前列腺癌不同疾病阶段需要应用好不同的抗雄药物来实现对肿瘤更好的控制。阿比特龙作为最早在国内上市的新型抗雄药物，在临床应用最多，而且基于LATITUDE试验的成功，阿比特龙能够使新诊断的高危mHSPC延迟进入mCRPC阶段，最终转化为患者总生存时间的延长。LATITUDE研究结果显示，对于新诊断的高危mHSPC患者，将阿比特龙+泼尼松+雄激素剥夺治疗联合，患者的中位总生存时间，从36.5个月延长到53.3个月，这是非常大的突破。
阿帕他胺目前已经在国内上市，获批用于治疗有高危转移风险的NM-CRPC成年患者，在国际上，阿帕他胺最早开展的Ⅲ期临床试验针对的便是NM-CRPC患者。根据2019年全国泌尿外科年会上发布的《中国CRPC患者诊疗现状》数据，我国NM-CRPC占CRPC患者比例为14.3%，欧洲国家这一数字略高，达到20%左右。阿帕他胺的问世，能够有效延长NM-CRPC患者的无转移生存时间（MFS），最终转化为总生存时间的延长，这对于NM-CRPC患者无疑是巨大福音。当前国内可能大部分医生对于NM-CRPC还不太熟悉，因此有必要进行积极的宣传，让医生和患者去认识NM-CRPC，然后采取积极的治疗。
整体而言，对于中国医生和患者而言，目前除了传统的比卡鲁胺可供选择之外，还有阿比特龙、阿帕他胺等疗效更好的新型抗雄药物，可以让更多处于不同疾病阶段的前列腺癌患者获得更好的治疗效果。
三重抑制AR信号通路，阿帕他胺疗效和安全性有保障
曾浩教授：如果将比卡鲁胺作为第一代非甾体抗雄药物，那么恩扎卢胺可以作为第二代，而阿帕他胺则是第三代的抗雄药物。临床前的研究数据显示，阿帕他胺与雄激素受体（AR）结合亲和力是比卡鲁胺的7-10倍，同时也优于恩扎卢胺。通过强大的亲和力，可以有效阻断AR的活化，在较低剂量下有更强的抗肿瘤活性。此外，与比卡鲁胺不同，阿帕他胺能够通过3条途径来抑制AR信号通路：抑制雄激素与AR的结合，抑制活化AR的核转运，以及抑制AR与癌细胞的脱氧核糖核酸（DNA）结合从而阻断AR介导的转录。因此阿帕他胺可以实现更好的抗雄治疗效果。
另一方面，与阿比特龙、恩扎卢胺、darolutamide等其他抗雄药物相比，我个人认为阿帕他胺的交叉反应性是最小的，即在其他药物耐药后，阿帕他胺都有可能有效，同时通过SPARTAN研究观察到，在阿帕他胺治疗失败后，其实并不影响患者在后续治疗中使用阿比特龙等药物，因此未来在抗雄药物的使用顺序方面，也许阿帕他胺会有一些优势。
此外，与恩扎卢胺或darolutamide相比，阿帕他胺在血液中稳定的血药浓度相对较低，但在肿瘤细胞中的浓度是比较高的，通过计算，阿帕他胺在三种药物中的肿瘤/血液比率是最高的。由于恩扎卢胺和darolutamide等均能通过血脑屏障进入大脑，因此会引起部分神经系统的副反应，如癫痫等，而阿帕他胺血药浓度相对较低，同时不容易进入脑组织，所以神经系统副反应相对会比较少，在使用过程中会更安全。前列腺癌患者以老年人群为主，部分患者可能伴有神经系统的基础疾病或合并症，因此应用抗雄药物时需要考虑用药的安全性。
阿帕他胺显著延长MFS，改善NM-CRPC患者预后
盛锡楠教授：阿帕他胺用于治疗NM-CRPC患者的临床数据主要来自于Ⅲ期SPARTAN研究，在研究设计上，研究主要终点为无转移生存时间（MFS），而非过往前列腺癌临床研究中的总生存时间。NM-CRPC患者并不存在远处转移，而是PSA指标在快速增长，这部分患者的治疗目的是尽可能延缓其进展为mCRPC，因此如果单纯总生存时间作为主要终点，并不能完全将延缓进入mCRPC阶段时间的概念和获益体现出来，因此在研究设计上选择了MFS这一替代终点。美国FDA批准阿帕他胺用于NM-CRPC，也是FDA首次采取MFS作为主要终点来支持药物批准，后续一众新型内分泌治疗药物均已MFS作为NM-CRPC临床药物研究的替代终点。
SPARTAN研究最终的结果显示，与安慰剂相比，阿帕他胺可显著延长患者的MFS，显著推迟转移超过2年（中位MFS：40.5个月 vs 16.2个月，HR=0.28，P＜0.0001），降低转移或死亡风险达72%，同时对于患者的PFS进展风险降低71%。此外阿帕他胺组患者的PSA反应率达到93%，PSA进展风险降低94%。从研究结果上，阿帕他胺确确实实让NM-CRPC患者显著地推迟进展为mCRPC，让患者的整体预后得到显著的改善。
SPARTAN研究公布之后，临床医生逐渐开始重视NM-CRPC患者的治疗，通过治疗的前移，能够让患者获得生存的获益，NCCN等各大指南也均推荐阿帕他胺用于NM-CRPC患者的治疗。当然由于SPARTAN研究入组的患者仅是PSA倍增时间（PSADT）小于10个月的患者，因此对于这部分患者接受阿帕他胺治疗的获益肯定是最为显著的，推迟进展为mCRPC的时间超过2年。后续也有研究关注于PSA倍增时间超过10的患者，患者可能依旧能够从阿帕他胺治疗中获益，当然还需要临床试验数据的进一步更新。
加强对NM-CRPC的认识与诊断，及早治疗才能为更多患者带来更好获益
曾浩教授：阿帕他胺在国内已经获批NM-CRPC的适应证，目前临床上对于NM-CRPC患者应该推荐接受阿帕他胺治疗。另一方面，将NM-CRPC患者更好地诊断出来可能需要临床医生在工作中更加仔细，在治疗过程中除了定期去监测PSA的变化，还需要完善相关的影像学检查，熟悉NM-CRPC的诊断标准，将这部分患者区分开来之后采用充分的理由让患者去接受阿帕他胺的治疗。因此现阶段最为关键的问题在于，如何在临床实践中比较准确或相对准确的拿捏NM-CRPC的诊断标准，这是临床医生需要在实践过程中去慢慢摸索和解决的问题。
盛锡楠教授：与欧美国家相比，中国前列腺癌的诊断与治疗都相对偏晚，因此更加提倡早期诊断，让早期患者得到根治性治疗，尽管后续部分患者仍然会出现复发进展。对于复发后进入NM-CRPC阶段的患者，目前更多的是如何识别疾病，做好对疾病的诊断。只有精准的识别这部分人群，让患者接受阿帕他胺治疗，才能够有效改善患者的预后。
另一方面，当做好NM-CRPC的诊断工作后，患者需要长期应用阿帕他胺，因此会面临经济的压力，慈善赠药在一定程度上能够减轻部分患者的经济负担，但不论是临床医生还是患者，肯定希望阿帕他胺能够尽早进入国家医保，只有这样，患者的经济负担才能够得到进一步的减轻，治疗的可及性才会扩大，国内前列腺癌患者的整体预后才能得到显著的提高。
曾浩教授：另外想补充的一点是关于PSA倍增时间，SPARTAN研究入组NM-CRPC患者的PSA倍增时间≤10个月。在临床实践中如何把PSA倍增时间确定好，及时让患者接受阿帕他胺治疗其实很重要。在临床实践中，我们要去计算PSA倍增时间，至少需要患者3次连续的PSA检测，但在国内，目前很难做到让患者每周检测，很多患者其实是每月检测1次PSA，因此在计算倍增时间的过程中其实已经花费了3个月的时间，甚至更长。目前对于PSA倍增时间≤10个月的NM-CRPC患者，NCCN指南均将阿帕他胺作为推荐。倍增时间越短的患者，从阿帕他胺治疗中获益的可能性会更大。因此在临床实践中，我们可能需要做好随访工作，甚至需要将临床数据库建立完善好，才能及时发现NM-CRPC患者，尽早用上治疗药物，让患者从中获益。
前列腺癌患者需要接受有规律的治疗，疫情之下治疗策略调整有迹可循
曾浩教授：当前不同状态下的前列腺癌患者仍然是需要接受长期规律的治疗，在疫情之下，很多患者也在询问是否能够延迟治疗。我个人认为，在有条件的情况下，还是应该让患者返院治疗，尤其联想到2020年ASCO GU上的研究报道。研究结果发现，前列腺癌患者延迟注射促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂后，会导致不能有效控制睾酮水平，间接导致肿瘤的控制受到影响。因此对于前列腺癌患者，我个人会建议他在做好防护的情况下，还是应该接受规律的治疗，肿瘤的控制可能才会做得更好。
盛锡楠教授：绝大部分前列腺癌患者均会涉及到药物去势治疗，从现有的临床经验来看，患者确实是按时间有规律的进行治疗。在疫情的特殊背景下，有以下几点建议：第一，针对药物剂型进行调整，例如从1个月1次的治疗，延长至3个月1次，从而减少来往医院的次数；第二，对于需要皮下注射的治疗，患者可以适当的自我学习，皮下注射的操作难度并不是特别大，当然不同剂型在应用时还是有一些要求，还是要医生进行指导，但患者的自我学习，至少能减轻来往医院的频次；第三，部分前列腺癌患者对于PSA的波动存在一些焦虑，我个人觉得单纯数值的波动不是特别大的情况下都是属于稳定，尤其如果长期监测的结果整体趋于稳定，患者也不一定因为焦虑而频繁的往返医院，整体而言，可能患者的自我学习，对前列腺癌方面知识更深一步的了解，可能能够减轻患者的焦虑，患者正确认识疾病，正确认识PSA的波动，同样很重要。
本文转自抗癌管家
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