在察合台汗国分裂后，西域出现了长期的割据混战局面。到明亡清兴时，清朝起初也与明朝一样，满足于对西域各国册封通贡。但是，西域强权准噶尔的出现让清朝意识到传统手段的不足，在经过了一系列政治军事的努力后，清朝成功让游离中原百年的哈密重入版图，并在这里学到了许多未来统治西域的管理经验。
明朝末年，整个天山南路地区处于察合台汗国的延续叶尔羌汗国的统治之下。汗国的统治者虽然也是出自成吉思汗黄金家族一脉，但基本已被当地土著完全同化。作为天山以南的统治者，他们与明朝长期保持着通贡关系。崇祯十一至十二年(1638～1639，伊斯兰历1048年)，阿布都拉哈担任叶尔羌汗国大汗后，任命诸弟担任各地总督，二弟阿布伦·木汉默德·阿济汗被任命为吐鲁番总督，五弟赛伊特·巴拜汗被委任为哈密总督。
明亡清兴，中原鼎革，西域的统治者们观察到中原的变化，也迅速的做出了反应。顺治二年闰六月，陕西总督孟乔芳奏报到京，称：“回回国、天方国表贺平定燕京，来贡玉石等物。”此时清朝入关仅仅两年，南明小朝廷仍然在湖广一带与清军激烈厮杀，天下大势并不十分明朗。西域诸国率先改奉清朝为正统，遣使赴京表贺通贡，自然受到清朝的重视。顺治帝“命察收贡物，仍谕督臣将贡使安顿馆驿，加意抚恤，以称朝廷柔远之意”。
此次赴京朝贡，是以吐鲁番总督阿布伦·木汉默德·阿济汗的名义，但实际上是受叶尔羌大汗阿布都拉哈的指派。对于清朝来说，此次通贡具有西域诸国承认清朝取代明朝成为正统的重要政治意义，马萨郎等使臣赴京通贡活动的成功，标志着西域叶尔羌汗国与清朝政治经济联系的正式确立。
天山北路地区，则是由仍然保持着蒙古民族传统的漠西卫拉特蒙古人（又译厄鲁特，即明朝时也先太师的瓦剌汗国）统治。卫拉特分为四大部：准噶尔，和硕特，杜尔伯特，土尔扈特。其中，和硕特部首领担任卫拉特盟主。
到了明末之时，沙俄帝国东进征服西伯利亚的铁蹄已让蒙古北方各部感到如芒在背，而东方后金帝国的崛起也让居住在大漠之西的卫拉特蒙古人颇为在意。因此，为了远交近攻，减轻四周的边防压力，早在1635年卫拉特盟主固始汗就遣使归顺了后金。顺治三年(1646)，固始汗与卫拉特各部首领二十二人联名奉表贡，清廷赐以甲胄弓矢，命其统辖诸部。这标志着卫拉特联盟正式臣服于大清帝国。
既然天山南北都表示了臣服，清朝也就安于保持明朝旧疆，在嘉峪关与西域各国为界。然而，看似将要走向平安宁静的西域大地，其实却是暗流涌动。山南山北卫拉特人与叶尔羌人长期以来的冲突，俄国人的不断南下入侵，卫拉特四大部势力的此消彼长，伊斯兰各教派的矛盾，西藏喇嘛借藏传佛教对于西域的暗中影响，种种因素下西域大乱已成必然。最终，一个在拉萨长大的蒙古青年决心统一天下，再现成吉思汗时期蒙古人的辉煌。
卫拉特四部原本由和硕特部首领担任盟主。后来，和硕特首领固始汗带部众南迁青海，和硕特在北疆势力渐缩，而准噶尔部则开始崛起。准噶尔首领最早是哈喇忽剌，后巴图尔珲台吉以伊犁为根据地兼并厄鲁特蒙古各部，压迫西方的哈萨克族。在此期间，四大部之一的土尔扈特蒙古不堪忍受准噶尔人欺压，西迁到了俄罗斯伏尔加河流域。巴图尔的继承人是僧格，在一次内乱中僧格遇害，其弟噶尔丹闻讯从西藏紧急回国。
绰罗斯·噶尔丹，准噶尔首领巴图尔珲台吉第六子，僧格的异母弟。1648年，幼年的噶尔丹被认定为三世尹咱呼图克图的转世，1656年赴西藏拉萨大昭寺接受五世达赖喇嘛灌顶，此后去日喀则扎什伦布寺拜四世班禅喇嘛为师。1662年四世班禅去世，他又回到大昭寺追随达赖喇嘛，受到达赖喇嘛器重，其间与桑结嘉措结为好友。噶尔丹在西藏期间留心军政事务，“不甚学梵书（佛经），顾时时取短枪摩弄。”
1670年，噶尔丹从西藏回国，并迅速平定了内乱。1671年，噶尔丹被承认为准噶尔部的首领，继承珲台吉的称号。1672年，噶尔丹上疏清廷，请求照常例遣使入贡，清廷允准。此后，准噶尔部落在噶尔丹统治下不断壮大，并朝着统一四大部的方向迈进。1673年，噶尔丹反戈向帮助他继位的叔父楚琥尔乌巴什进攻，1676年兼并楚琥尔乌巴什的属地人口。次年，噶尔丹又攻灭了对其有恩的和硕特部，卫拉特盟主鄂齐尔图汗被杀。
1678年，噶尔丹统一了天山以北的草原地区，厄鲁特诸部都听从他的号令。在噶尔丹请求下，五世达赖喇嘛赐予他“博硕克图汗”称号，这标志着噶尔丹正式终结了过去松散的卫拉特联盟，建立了新一个，也是最后一个强大的集权草原汗国——准噶尔汗国。
此后，噶尔丹遣军向东攻取哈密和吐鲁番，向西臣服哈萨克诸部。1682年，在伊斯兰教白山派的支持下灭天山以南的叶尔羌汗国，天山南北已尽为准噶尔所有。此时，他认为自己力量强大，提出要与清朝皇帝平起平坐。1685年，他攻占安集延，臣服吉尔吉斯。
1686年，噶尔丹借喀尔喀蒙古（即漠北蒙古，今蒙古国主体部分）诸部内乱之机插手其内部事务。1688年，噶尔丹大举东进，并迅速吞并了整个漠北地区。噶尔丹公然吞并清朝藩属，屯兵漠南，威胁内地的行为让清廷愤怒至极，于是，在签订《尼布楚条约》，确保沙俄不会支持准噶尔后，清准战争不可避免的爆发了。
1689年，签订《尼布楚条约》后的清朝与刚刚吞并漠北外蒙古的准噶尔汗国形成对峙。准噶尔在北、西两面对清朝形成巨大威胁。（图/B站 布哈林）
1690年，狂妄已极的噶尔丹从科布多大举南征，6月21日，噶尔丹击败清军，兵锋直指据北京仅有700里的乌兰布通（今内蒙古克什克腾），并拒绝清朝的提和，向其使者表示：“圣上君南方，我长北方”。而这成为了他征战一生的转折点——9月4日，在乌兰布通之战中，清军击败噶尔丹。噶尔丹仅率数百人逃回科布多。
乌兰布通之战，清军的火器击败了准噶尔的驼城战术
由于自己的侄子策妄阿拉布坦在北疆基地发动叛乱占据了准噶尔本土，噶尔丹只得滞留今中蒙边境的科布多城，无法回国，穷困日甚。最终，在1696、1697年的清军多次打击下，走投无路，众叛亲离的噶尔丹在科布多服毒自尽。
然而，噶尔丹的死并不意味着准噶尔汗国的灭亡。清军只是占领了漠北外蒙古地区，而天山南北的广大地区仍在准噶尔汗国手中。在叛乱中夺得大汗之位的噶尔丹侄子策妄阿拉布坦及其后人，仍将作为清朝心腹大患困扰清朝数十年，直到乾隆朝方告终结。
策妄阿拉布坦继承汗位后，清准两国的大规模战争暂时停止了。但是，小规模的冲突从未止歇。清朝也高度重视西北防务。
哈密地区一向被称作是新疆地区的东大门，扼西进天山南北两路的要道。噶尔丹兼并哈密后，这里出现了一位有着“达尔汉伯克”的名号、名为额贝都拉的地方势力头目。他在噶尔丹的支持下，逐渐形成了自己的势力。
这位受到噶尔丹支持的额贝都拉，五代皆任伯克，是哈密土著。他的后人这样介绍自己的家族谱系：
额贝都拉之高祖伊萨敏、曾祖博启、祖默默特雅尔、父默默特夏伊，四世皆为伯克，以上无考。
额贝都拉作为叶尔羌汗室成员封邑的办事官员伯克，在噶尔丹兼并吐鲁番、哈密，掳去阿布都里什特汗兄弟之后，归属于准噶尔，得到噶尔丹的信任，势力开始兴起，成为准噶尔汗国在哈密的政治代表。但是，噶尔丹与清朝开战后，多次从哈密取粮，额贝都拉穷于应付；而清朝派往策妄阿拉布坦处的使臣马迪在哈密被劫杀，又使得额贝都拉深感自危。正在此时，从甘州放归的8名哈密回人带回了清朝招抚哈密的“大书告示”，这让他决定等待时机，投奔清朝。康熙三十五年(1696)五月，清军在昭莫多会战取胜，噶尔丹主力被歼，落荒而逃。消息传到哈密，额贝都拉立即派遣使人阿林伯克，赍表章及马驼赴肃州接洽投诚。九月丙辰，也即阿布都里什特汗及其家人离开北京的同日，川陕总督吴赫奏报到京，称接到署理肃州总兵官印务副将韩成的呈报：
“哈密回子头目额贝杜拉达尔汉白克，差回子阿林白克赍奏章及进贡独峰骆驼一头、马二匹、骆驼八头、小刀一柄，诚心归投皇上等因到臣。”
额贝都拉不但为清朝献上了哈密城，而且还根据清朝的指示，将噶尔丹派去西藏求援的喇嘛、派到哈密取粮的使者、滞留哈密的噶尔丹之子色布腾巴尔珠尔一并擒拿，献给清朝。这极大的加速了噶尔丹的败亡。同时，哈密的归顺使得清朝西北边境从嘉峪关拓展了一千六百公里，获得了哈密的数万百姓，使得西北边境线恢复到了明朝初年的状态。
夺取哈密后的清准对峙图（图/B站布哈林）
清廷对哈密的归附高度重视，同时对于后续的统治政策也是颇费思量。考虑到哈密虽然属于伊斯兰教文化地区，但当地统治者仍以其成吉思汗黄金家族血统为豪，而且又长期受准噶尔蒙古人统治，因此清廷决定在当地采取与蒙古地区相似的札萨克制度。
札萨克，又作扎萨克（蒙古语词汇，“执政官”的意思，有酋长及政府之意），是清朝政府授予蒙古贵族和少数藏人、回人（维吾尔族）的官职。札萨克由朝廷授予，受当地将军、都统、驻扎大臣的节制。旗仿满洲八旗制而编成，各旗有旗长，亦即世袭之扎萨克，掌理领内之行政，并以协理台吉为之副，佐理旗务。分世管及公中二种。
康熙三十七年春，理藩院郎中布尔塞、奔什至哈密，会同额贝都拉照定例分编旗队。清朝满足了额贝都拉的全部请求。额贝都拉食清朝之俸，掌“管辖哈密国印”，仍达尔汉号，管理哈密地方土著人口；哈密六城土著，建制为1旗，旗下分编为13个佐领；额贝都拉任札萨克～等部长；额贝都拉之子郭帕伯克、白奇伯克，授二等部长，任协理台吉(图萨拉克齐台吉)；下设管旗章京、副章京、参领、佐领、骁骑校、领催、什长、马甲等员；郭帕伯克率一佐领驻肃州，有应报闻之事，准15人乘驿。哈密一旗准用红纛，故又称哈密红旗。
担任札萨克的额贝都拉家族在哈密享有世袭统治特权，是哈密的土官、农奴主。哈密土著不向清朝缴纳赋税，只给札萨克旗长服役纳租，皆额贝都拉家族之阿拉巴图(农奴)。札萨克掌有旗内的司法权，“凡两造俱系回民案件，应令将人犯交给札萨克公自行经管。”额贝都拉家族“食俸掌印”，世袭罔替哈密札萨克和硕亲王（俗称“哈密回王”）爵位，成为哈密之地的主要统治者。
清朝对哈密统治政策的确立与实施，影响深远。首先，清朝授予额贝都拉家族在哈密的世袭统治特权，该家族对清朝的向心力增强，哈密1旗13佐领，成为清朝在前方依靠的一支重要力量。在清朝统一新疆的过程中，札萨克额贝都拉及其后裔郭帕、额敏、玉素布，率领哈密旗丁，配合清朝驻军开展军事活动，侦探敌情、守城御敌、屯田助军，扼制准噶尔势力的东进，并在清军西进、平定大小和卓反叛过程中发挥了重要的作用。但同时哈密一旗十三佐领人口与额贝都拉家族的人身依附关系进一步加强，直至民国时期哈密实行改土归流，才取消了这种依附关系。
哈密札萨克旗的设立，也使得清朝获得了在维吾尔东疆地区的统治经验，为满清日后招抚吐鲁番地区打下了良好的基础。
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