蒋丽娜, 赵景民
解放军总医院第五医学中心
肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损伤，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合症、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，是肝功能损伤的病理生理极端表现。我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，以HBV为主，其次是药物及肝毒性物质（如酒精、化学制剂等）,细菌及寄生虫等病原体严重或持续感染，肝移植并发症，儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病（如Wilson病等）。由于肝衰竭患者通常有凝血功能障碍，肝活组织检查具有出血风险，但组织病理学检查在肝衰竭的诊断和预后判断中起重要作用，因此在仔细评估出血风险后，可进行肝活组织检查。
肝衰竭可分为急性肝衰竭（ALF）、亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)。临床上，肝衰竭患者肝功能通常快速恶化，累及肝外器官，导致高的短期病死率。国际上对ALF和CLF已有了一定的共识，其临床管理方法在全球范围内被广泛接受，但ACLF的定义和管理上尚存在争议之处。
1 肝衰竭的共性病理学基础
肝衰竭共性的病理学基础为广泛的肝坏死(大块、亚大块或桥接坏死)和肝细胞再生（生理性或病理性），贯穿于各型肝衰竭的临床病理过程，肝细胞的坏死范围与程度与各型肝衰竭的预后密切相关。肝细胞的死亡方式以坏死为主，且与细胞凋亡、焦亡及自噬等细胞死亡方式并存。肝衰竭的基本病变包括：（1）急性广泛肝坏死(大块、亚大块或桥接坏死)伴或不伴重度肝细胞变性，坏死以肝腺泡3带为主，向小叶周边发展，其中药物引起和病毒引起的坏死类型有差异；（2）多腺泡坏死，波及全小叶者称大块坏死，Scheuer称之为多腺泡坏死；（3）桥接坏死，坏死融合沿3带扩展，连接于汇管区及中央静脉则称桥接坏死；（4）宽阔的桥接坏死，即广泛的3带坏死也称亚大块坏死，亚大块坏死的范围一般少于肝实质的2/3。死亡病例多系大块坏死,坏死范围多大于肝实质的2/3，肝衰竭存活病例多为不同程度的桥接坏死或亚大块坏死,坏死范围往往＜1/2，此外患者预后还取决于残存肝细胞的变性严重程度及肝脏再生能力,以及患者的年龄及治疗措施等因素。
2 各型肝衰竭的病理学基础
2.1 急性肝衰竭 (ALF)
ALF起病急，无基础肝病史，2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭临床表现，有严重的肝损伤，并导致凝血功能障碍，国际标准化比值（INR）≥1.5。患者多数没有慢性肝损伤背景，病程持续在4周以内。其病理学基础为：一次性打击的一致性的大块性（＞2/3肝小叶）或亚大块性坏死（1/3~2/3肝小叶），网状支架不塌陷或少量不完全性塌陷。坏死区肝窦扩张、充血、出血，炎症细胞浸润，可有胆汁淤积。病程数天后坏死灶周围出现胆管样或腺泡样肝细胞，沿网架有序增生。ALF患者中，大块坏死组（一次性广泛坏死）患者多在短期内死亡，所以肝脏组织学形态比较单一；非大块坏死组存活率高，存活肝细胞中变性与再生并存，由于修复迅速，随肝穿刺时间不同，形态亦呈多样。ALF存活肝细胞再生形式很少见到通常所见的双核、大核或核分裂，通常再生肝细胞胞体肿大，胞质周缘透明，中心略嗜碱,往往呈腺样排列。这些肝细胞多半是由肝细胞再生得来，通过以下3条途径：（1）前体肝细胞或干细胞动员来源；（2）残存的肝细胞本身增生分化的，但残存的肝细胞不足以修复；（3）肝板和肝细胞受损后，炎症坏死后新生的肝细胞，具有双向分化潜能的胆管样肝细胞分化而来。再生肝细胞的修复较及时和充分，患者往往存活下来；若坏死区域比较大，很广泛，肝细胞再生修复又无法及时跟进，则患者预后不好，病死率较高。
ALF中肝活组织检查有两种适应证：需要为下一步特定治疗做诊断依据时（自身免疫性肝病﹑药物引起的肝衰竭﹑病毒感染﹑蘑菇摄入﹑威尔森氏病﹑恶性肿瘤）或者判断患者是否患有ALF或尚未确诊的慢性肝脏疾病时。此外ALF患者具有极高的出血风险，应仔细评估肝活组织检查的潜在危险性，推荐策略是使用全球凝血试验，如血栓弹性描记术来评估风险，经颈静脉入路被认为是ALF患者肝活组织检查最安全和首选的途径，尽管不排除穿刺相关的出血性并发症（颈部血肿，血栓，腹膜后血肿等），但降低了肝脏出血的风险。肝脏活组织检查能够帮助临床医生早期确定ALF的病因，使患者有机会进行特定的治疗，改变患者的初始预后。
2.2 亚急性肝衰竭（SALF）
SALF起病较急，无基础肝病史，总体来说和其他类型的肝衰竭有重叠，而且缺乏明确的界定，更像一种迟发的ALF，肝脏经多次打击引起的亚大块或杂以大块性肝坏死。坏死区周围出现大量小胆管和（或）胆管样肝细胞增生，往往沿塌陷网架无序增生，团块样，结节状再生，残留肝细胞增生；坏死和小胆管的再生交织在一起。肝窦早期充血，中期塌陷，晚期闭塞；较稀疏的细胞外基质增生（以Ⅲ型胶原及非胶原基质为主），淤胆重。SALF在亚洲地区，如印度等地较西方多。Nayak等曾报道了印度1985年～1992 年间的42 例临床病史明确(黄疸进行性加深4 周，中至重度腹水，伴或不伴肝昏迷)的SALF病例。预后和转归与坏死范围有关，还和剩余肝细胞增生状态，如肝细胞肿大者，增生活跃，胞质较丰富者预后较好，肝细胞小而密集无增生现象者预后差，并称之为“非反应性改变”。
ALF与SALF病理学鉴别：（1）ALF，一次性打击的一致性广泛性坏死（主要区别），由于持续时间短，窦壁网架不塌陷或少量非完全塌陷，可见胆管样或腺泡样肝细胞增生较明显，淤胆可见。（2）SALF，多次打击的新旧交杂的非一致性广泛性坏死，SALF由于持续时间相对较长，因此肝窦早期充血，中期塌陷，晚期闭塞，其主要再生形式是：较大量小胆管及胆管样肝细胞增生，以Ⅲ型胶原为主的细胞外基质增生，较明显淤胆常见，且更严重。大块和亚大块坏死既可以出现在ALF，也可以出现在SALF，不能单凭肝细胞坏死的范围进行肝衰竭临床病理分型。二者以一次性打击或多次打击为主要区别点。大块与亚大块坏死既可出现于ALF，亦可出现于SALF。
2.3 慢加急性肝衰竭 (ACLF)
ACLF是在慢性肝病的基础上出现的，一次或多次急性打击导致的大块或亚大块肝坏死；可有胆管增生、胆汁淤积，炎细胞浸润较明显。患者预后的影响因素：（1）急性打击造成的坏死程度和范围；（2）背景肝病的程度；（3）肝细胞的再生能力及其他因素。部分病例无肝硬化背景，但出现肝衰竭，即肝硬化前肝衰竭，这种情况有时不易察觉。ACLF患者早期活组织检查具有必要性，结合组织学诊断和临床指标能够鉴别急性打击损伤类型，并通过积极的重症监护、支持性护理及营养，以及疾病病因治疗减轻肝损伤。肝活组织检查能够指导病因治疗，如HBV相关ACLF的抗病毒治疗，严重酒精性肝炎和自身免疫性肝炎的激素治疗，可实现近50%的无需肝移植生存目标。在标准临床治疗失败后，最终治疗选择肝移植，组织病理学评价可以预测ACLF患者肝移植预后。在ACLF患者存在严重的凝血机制障碍和大量腹水情况下，常规肝活组织检查难以进行，如需要肝活组织病理诊断或评价，建议采用经颈静脉肝活组织检查。
2.4 慢性肝衰竭（CLF）
CLF是在肝硬化基础上，出现肝功能进行性减退导致的以腹水或肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿，组织学上表现为失代偿期肝硬化病理改变，以小结节性或大小结节混合肝硬化为主，纤维间隔多为致密宽隔，以粗大的Ⅰ型胶原为主。肝实质细胞比例显著减少，肝细胞功能严重下降，为“无效肝细胞再生”，并出现明显的肝内血管结构异常及血循环紊乱；失代偿期肝硬化可表现为肝脏炎症病变活动，呈现肝细胞气球样变、大泡性脂变，假小叶内灶性炎及纤维间隔周围界面炎。Laennec分期以F4c为主，少数为F4b。对于CLF患者，移植手术仍然是长期生存的唯一选择，肝活组织检查组织学评价对于肝移植手术时机的选择具有较重要的参考价值。
3 肝衰竭致其他器官衰竭的病理学基础
肝衰竭可导致肝外单个器官或多个器官衰竭，如急性肾损伤(AKI)、肝肾综合征（HRS）、肝肺综合征（HPS）、肝性脑病和多器官功能障碍综合征(MODS)等。AKI在ALF患者中较常见，国内外指南推荐AKI的诊断与管理参照国际腹水俱乐部制订的KDIGO指南和共识。HRS的主要病理生理机制为肾脏血容量灌注不足，肾小球滤过膜损伤，系膜细胞增生，滤过膜通透性增加，肾小管可有缺血性损伤，表现为肾小管上皮肿胀、凋亡，管腔内颗粒或蛋白管型。HPS主要出现在肝硬化失代偿基础上，肺脏血管紊乱，主要表现为缺氧，肺内小血管扩张，尤其是肺小动脉扩张，小动脉壁增厚，这些病理改变明显增加患者病死率。肝性脑病的病理改变主要为脑组织水肿。肝衰竭引发的MODS能够引起全身性微血管血栓，脾脏巨噬细胞激活，大量溶酶体颗粒释放出现衰竭空泡，淋巴结、脾脏白髓显著减少乃至消失，呈现大量细胞碎片，即免疫器官“衰竭貌”，患者病死率高达50%～90%。
4 肝衰竭的病理机制
肝衰竭患者肝组织中的大量肝细胞死亡是导致肝衰竭的直接原因，肝细胞的死亡方式以坏死为主，且细胞凋亡、自噬、焦亡等多种细胞死亡方式共存。ALF、SALF和ACLF肝组织中往往浸润大量的炎症细胞，包括淋巴细胞、中性粒细胞、活化的Kupffer细胞或巨噬细胞，炎症坏死的程度及类型是决定肝衰竭临床发展和预后的重要因素。一方面，大量的肝细胞死亡引发免疫细胞激活和炎细胞的肝脏募集，刺激免疫介导的肝损伤；另一方面，炎症反应过激活后导致全身炎症反应综合征，致使MODS和抗微生物反应缺陷，因此，ALF和ACLF可显示出“败血症样”免疫麻痹。Kupffer细胞在肝损伤后，通过感知肝细胞介导的警报素释放，大量激活并瀑布式释放细胞因子及炎症介质，从而将中性粒细胞和单核细胞从血液、骨髓等肝外募集到损伤部位，进一步加重炎症损伤反应。研究显示，ALF中IL-12、IFNγ和IL-10的肝内表达失衡，循环的炎性细胞因子，包括TNF α、IL-1、IL-6和IL-8水平显著升高，且与全身炎症反应程度相关，因此，测定循环的促炎细胞因子水平对肝衰竭预后判断有参考价值。ALF肝细胞过表达Fas，大量浸润淋巴细胞中Fas-L上调，血清可溶性Fas-L显著升高。有研究显示，肝衰竭时肝细胞可以藉穿孔素依赖性方式引发细胞死亡，如D-半乳糖胺/脂多糖（D-Gal/LPS）相关肝衰竭中肝细胞凋亡不仅由TNFα依赖性Fas/FasL细胞毒性介导，还涉及穿孔素/颗粒酶细胞死亡途径。
5 展望
各型肝衰竭有其相对的组织病理学特征，鉴于肝细胞坏死范围与程度与肝衰竭的预后密切相关，组织学上如何量化评价肝脏坏死严重程度及肝细胞再生潜能是未来病理学研究待解决的课题；各型肝衰竭的自然史、临床病理分型、发病时相的划分及与国际分类方案接轨等问题也是未来的研究热点；寻找能够反映各型肝衰竭病变程度、进展及预后的敏感特异性生物学标志，指导临床肝衰竭的治疗与管理是未来研究的重要问题；各型肝衰竭的病因各异，发生与进展机制尚未完全阐明。上述问题的解决，无疑对肝衰竭的诊断、治疗及预后判断临床意义重大。
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引证本文：蒋丽娜, 赵景民. 肝衰竭的临床病理基础[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(9): 1916-1919.
本文编辑：刘晓红
公众号编辑：邢翔宇
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