▎学术经纬/报道
昨日，顶尖学术期刊《科学》上发表了一篇关于阿尔茨海默病的重要论文。在同期杂志上发表的另一篇专文评述指出，该研究回答了关于阿尔茨海默病的两个核心问题。它不仅能够解释为何许多临床试验都以失败告终，还带来了不同的潜在治疗思路。
▲这项研究提出了关于β淀粉样蛋白的一个致病模型（图片来源：参考资料[1]）
在阿尔茨海默病患者中，科学家们观察到了大量β淀粉样蛋白的沉积。过去，主流观点认为这些蛋白的积累是导致疾病的元凶，诸多医药公司也开发了多种靶向这些蛋白沉积的药物。虽然这些药物能有效阻碍蛋白沉积的形成，但在临床试验中，它们却纷纷遭遇滑铁卢，无法延缓病情的进展。这也让学界开始怀疑“β淀粉样蛋白”理论，认为它是否错了。
另一些科学家则觉得，临床试验之所以失败，是因为我们依旧没有搞清楚β淀粉样蛋白的具体作用机理。在《科学》的专文评述中，作者就指出，我们尚不知道在神经元中，何种形式（单体，寡聚体，还是多聚体）的β淀粉样蛋白具有神经毒性。此外，我们也不知道这些蛋白具体怎样影响神经功能。
▲《科学》杂志对这项研究有很高的评价，并做了专文评述（图片来源：参考资料[2]）
这篇论文中，研究人员们对这两个问题进行了回答。在最近的一些研究里，人们逐渐发现阿尔茨海默病虽然是一种“退行性疾病”，但早期却会出现神经元的“过度活跃”。为了揭示背后的机理，科学家们使用双光子成像技术，定量分析海马区神经元的活跃状况。他们发现，只要神经元具有基础活性，那么引入突变的β淀粉样蛋白双聚体 [AβS26C]2，就会引发神经元的过度活跃。这一发现在体内和体外实验中都得到了证实。
▲在具有基础活性的神经元里，突变β淀粉样蛋白二聚体会引起神经元的过度活跃（图片来源：参考资料[1]）
随后，他们开始研究为啥这些神经元会在β淀粉样蛋白双聚体的作用下出现过度活跃。过去的文献指出，神经元的这种异常，可能与谷氨酸的稳态有关。为此，研究人员们尝试了一种谷氨酸重吸收抑制剂，想要模拟β淀粉样蛋白双聚体的效果。而动物研究结果果然如同他们所料！在野生型小鼠中，无论是致病蛋白，还是抑制谷氨酸吸收的药物，都可以诱发神经元的过度激活。在另一些研究数据的支持下，这支科研团队指出，这两种处理方法背后，具有类似的作用机制。
也就是说，β淀粉样蛋白双聚体之所以导致神经元的过度激活，与谷氨酸重吸收的异常有关。
▲来自人类患者的大脑提取物也能造成类似的过度活跃（图片来源：参考资料[1]）
为了确认他们的发现在临床上有没有意义，研究人员们又测试了阿尔茨海默病患者的脑部组织提取物。研究表明，这些来自真实病患的提取物也能激发神经元的过度活跃。生化分析的结果同样指出，其中的β淀粉样蛋白主要为单聚体和在实验条件下稳定的双聚体。而如果通过免疫手段去除这些β淀粉样蛋白，脑组织的提取物就无法激活神经元的过度活跃。这些结果再次表明了β淀粉样蛋白对于神经元异常激活的作用。
基于这些发现，研究人员们提出了一个阿尔茨海默病的疾病模型。他们指出，少量的β淀粉样蛋白就会阻碍谷氨酸在大脑区域里的重吸收，从而使得谷氨酸在突触周围积累。而这种积累会促进去极化，使得神经元进一步出现激活，产生恶性循环。
▲本研究的图示（图片来源：参考资料[2]；作者：Kellie Holoski）
《科学》杂志的专文评述对这些发现有很高的评价。该文指出，过去的小鼠研究表明，淀粉样沉积附近的确会有不少谷氨酸，而人类患者中，谷氨酸转运受体也会出现缺陷。本文的发现与这些证据具有一致性。
这些发现对于治疗阿尔茨海默病也有重要意义，它很好地解释了为何许多药物都在临床试验中惨遭失败——这些药物大多在患者“已经出现轻微症状”的时候使用，但这已经是疾病发展的后期了。尽管它们能有效清除β淀粉样蛋白的沉积，却无助于抑制可溶性的β淀粉样蛋白单聚体或双聚体。照本研究的说法，这些可能才是致病的关键。早在症状出现之前，它们就已经在破坏神经元的功能了。
为此，研究人员们指出，我们需要更好地理解这些β淀粉样蛋白如何干扰谷氨酸的重吸收，理解它们究竟是起到了直接抑制，还是间接干扰的效果。此外，谷氨酸拮抗剂，或是促进谷氨酸转运蛋白功能的药物，可能会对病情带来缓解。而减少β淀粉样蛋白寡聚体（而非沉积）的疗法，可能是未来的一个重要研究方向。
[1] Benedikt Zott et al., (2019), A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation, Science, DOI: 10.1126/science.aay0198
[2] Dennis J. Selkoe, (2019), Early network dysfunction in Alzheimer's disease, Science, DOI: 10.1126/science.aay5188
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